Неважно, спасали ли вы в первом BioShock Маленьких Сестёр или же уничтожали – в конце концов оставшиеся в живых девочки вместе с учёным доктором Тененбаумом из подводного Рэпчура бежали. Десять лет спустя одна из Маленьких Сестёр вернулась, чтобы исправить всё, что натворил герой оригинальной игры. Уже на месте с ней происходит трансформация – вместо Сестрички появляется Папочка. Однако женское начало позволяет новому персонажу быть более гибким, быстрым и умным. Если кратко – быть Большой Сестрой. Она уводит маленьких девочек в Рэпчур для сбора адама – редкого вещества, которое провоцирует положительные генетические изменения. При этом, правда, сводит потребителя с ума. Это – начало сюжета второй части BioShock, которая серьёзно претендует на то, чтобы стать лучшей из двух.